Empecé a conocer mi cuerpo a través del dolor y las enfermedades. Viví los treinta primeros años con relativa inconsciencia, pero pronto descubrí que mi cabeza y lo que había dentro de ella, además de ser fuente de placer y conocimiento, entrañaba infinitas posibilidades de dolor.

Pedro Almodóvar, Dolor y gloria
© 2019, Pedro Almodóvar
Licencia editorial otorgada por Penguin Random House Grupo Editorial, S.A.U.

Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2021
David Julius y Ardem Patapoutian

Temperatura, tacto, presión, dolor

Queremos recordar en este artículo que la Asamblea Nobel del Instituto Karolinska de Estocolmo otorgó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2021 conjuntamente a David Julius (bioquímico de reconocido prestigio de la Universidad de California en San Francisco, EE. UU.) y Ardem Patapoutian (biólogo molecular, investigador en el Departamento de Neurociencia del Scripps Research Institute de California, EE. UU.), por su descubrimiento de los receptores de temperatura y tacto.

Intentaremos además arrojar cierta luz sobre estas investigaciones y sus importantes aplicaciones en el tratamiento del dolor.

Ya hace más de veinte años, Julius había descubierto cómo la estimulación de los receptores de temperatura de nuestro sistema nervioso puede ser percibida como dolor.

Siendo uno de sus campos de estudio el análisis molecular de las neuronas del dolor (nociceptores), su gran logro ha sido la identificación de cierta proteína (llamada TRPV1) como el receptor neuronal de los estímulos nocivos.

Invitamos al lector a acompañarnos en un apasionante viaje al pasado que nos permita entender mejor este trascendental descubrimiento que ha sido merecedor del Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2021.

Conocí pronto el insomnio, la faringitis crónica, la otitis, el reflujo, la úlcera y el asma intrínseca. Los nervios en general y el ciático en particular y todo tipo de dolores musculares. Lumbares, dorsales, tendinitis, ambas rodillas, y hombros.

Pedro Almodóvar, Dolor y gloria
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Un poco de Historia. Santiago Ramón y Cajal
Sistema nervioso. Elementos constituyentes básicos

Corría el año 1889 cuando en la estación de trenes de Berlín, descendía de un vagón de segunda clase Santiago Ramón y Cajal, joven médico e investigador español totalmente desconocido en el ámbito internacional. Portaba un maletín con un microscopio Zeiss y una caja con preparaciones cuidadosamente embaladas. Había comprado con su propio dinero una inscripción al Congreso anual de la Sociedad Anatómica Alemana y también costeado el viaje.

Este joven médico y en ese momento profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona estaba resuelto a dar a conocer y defender sus teorías sobre el sistema nervioso y buscó para ello el foro de encuentro de los investigadores médicos más brillantes.

Sistema nervioso. Elementos constituyentes básicos
Cajal y la neurona

El sistema nervioso (cerebro, médula espinal y sistema nervioso periférico) se percibía como una red enmarañada y compleja cuyos secretos estaban aún por descubrir.

La teoría imperante, liderada entre otros por Camillo Golgi (médico italiano que irónicamente recibiría el Premio Nobel de Medicina conjuntamente con Santiago Ramón y Cajal en 1906) se basaba en una visión simplista del sistema nervioso en su conjunto, según la cual todo formaba efectivamente una auténtica red y todas esas miles de células o unidades nerviosas estaban físicamente conectadas.

Iván Ilich salió despacio de la consulta médica, se sentó angustiado en su trineo y volvió a casa. Durante todo el camino no cesó de repasar mentalmente lo que el médico le había dicho, tratando de traducir esas palabras complicadas, oscuras y científicas a un lenguaje sencillo y encontrar en ellas la respuesta a la pregunta: ¿es grave lo que tengo?, ¿es muy grave o no lo es todavía?

La muerte de Iván Ilich. Lev Tolstói (1886)

Cajal y la neurona
Dime qué idiomas hablas

Por el contrario, Cajal tras muchos años de estudio y observación al microscopio y de dibujar de forma precisa a tinta china una a una las unidades nerviosas objeto de estudio, con todas y cada una de sus ramificaciones y poniendo el máximo empeño en los mínimos detalles, llegó al convencimiento de lo contrario: de la individualidad de las células nerviosas.

Dime qué idiomas hablas
Sobre neuronas y sinapsis

Siendo el alemán el idioma de la ciencia y dado que Cajal poco lo entendía si lo leía, y mucho menos podía escribirlo, sus teorías y descubrimientos quedaban sin poder darse a conocer.

Y hete aquí que logra llegar a Berlín y participar en el Congreso anual médico de 1889, al que acuden los grandes investigadores médicos, patólogos, fisiólogos y demás eminencias de la época.

El malestar que sentía, ese malestar sordo que no cesaba un momento, le parecía haber cobrado un nuevo y más grave significado a consecuencia de las oscuras palabras del médico. Iván Ilich lo observaba ahora con una nueva y opresiva atención.

La muerte de Iván Ilich. Lev Tolstói (1886)

De alguna manera y con un rudimentario francés, Cajal pudo hacerse comprender y aprovechó la ocasión ante el afamado e influyente investigador médico suizo Albert Kölliker para, agarrándole del brazo, acercarle hasta su microscopio y a sus dibujos y darle a conocer lo que más tarde sería conocido como teoría neuronal, base principal de toda la Neurociencia actual.

¡Ni más, ni menos!

Un asombrado Albert Kölliker, que desde luego sabía vislumbrar el potencial que tenía delante, no dudó en decir: “es mi gran satisfacción decirle Sr. Cajal, que soy yo el que acabo de hacer un gran descubrimiento: Usted. Y deseo divulgar en Alemania mi descubrimiento”.  Dicho y hecho. La teoría neuronal acababa de despegar y se propagaría con gran rapidez por todo el mundo.

Sobre neuronas y sinapsis
Vocabulario recién nacido

El gran interés despertado por estos descubrimientos se plasmó en multitud de estudios, observaciones, investigaciones, artículos e intercambios de ideas sobre el sistema nervioso y sus células constituyentes, así como el modo de comunicación entre las mismas.

No menguaba el dolor, pero Iván Ilich se esforzaba por creer que estaba mejor.

La muerte de Iván Ilich. Lev Tolstói (1886)

Vocabulario recién nacido
Neurona

Fue Waldeyer-Hartz, conocido médico e investigador alemán, muy interesado en la nueva teoría y gran divulgador de la misma y del trabajo de Cajal, quien acuñó en 1891 el término neurona para nombrar a la célula nerviosa, retomando el viejo vocablo griego néuron (unidad nerviosa). Waldeyer decidió aprender español para seguir la cantidad ingente de información que tenían los estudios cajalianos y se convirtió en su amigo, en su mentor y promotor entre la ciencia alemana.

Vocabulario recién nacido
Sinapsis

El también premio Nobel de Medicina, el británico Sir Charles Scott Sherrington, ya en 1897 postuló la hipótesis sináptica.

Sherrington abordó el funcionamiento del sistema nervioso desde una doble óptica: la neurona y la sinapsis. Tal manera de pensar no solo le distinguió de todos los neurofisiólogos de su tiempo, sino que le valió para apuntalar la teoría cajaliana de la neurona.

Sir Charles pidió ayuda a un experto en lenguas clásicas llamado Arthur Verrall para ponerle nombre al hiato o separación activa entre una neurona y otra. El neologismo que esa colaboración produjo no solo haría fortuna por su precisión, sino que terminaría por convertirse en piedra angular de la neurofisiología moderna. Había nacido la sinapsis.

Estos son sibilancias o pitos, también las padezco. Además de los tínitus y las sibilancias mi especialidad son los dolores de cabeza, migrañas, cefaleas de tensión o en racimo, y dolores de espalda.

Pedro Almodóvar, Dolor y gloria
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Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2021

David Julius y Ardem Patapoutian

Algunas cifras
Somos muy numerosas

Es en el cerebro donde encontramos un mayor número de neuronas. Un ser humano tiene unas 86 mil millones de neuronas en el mismo conectadas entre sí por un trillón de sinapsis. Cada neurona se conecta con unas 30 000 vecinas. La médula espinal posee unos 13 millones de neuronas y el resto de neuronas se reparten a lo largo y ancho de todo el cuerpo humano formando el llamado sistema nervioso periférico.

Algunas neuronas protagonistas
El sentido del tacto

El órgano con la mayor abundancia de terminaciones nerviosas es la piel y es precisamente donde se han centrado las investigaciones de los últimos decenios, en particular de David Julius y Ardem Patapoutian para comprender cómo se genera y transmite el dolor, y más concretamente el dolor nocicéptico.

Junto a ese rosario de recuerdos, brotaban otros en su mente que se referían a cómo su enfermedad había progresado y emperorado. “A la par que mis dolores íban empeorando, también íba empeorando mi vida”, pensaba.

La muerte de Iván Ilich. Lev Tolstói (1886)

Mi neurona favorita: nociceptora (detectora de estímulos nocivos)
Sir Charles Sherrington otra vez

Como resultado de los experimentos fisiológicos que realizó hace más de un siglo, Sir Charles Sherrington concluyó: “Hay pruebas considerables de que la piel está provista de un conjunto de terminaciones nerviosas cuya función específica es ser susceptible a estímulos que dañan la piel, estímulos que de seguir actuando la dañarían aún más” (Sherrington, 1903). Partiendo de estas observaciones Sherrington propuso la existencia del nociceptor (detector de estímulos nocivos), una neurona sensorial primaria que es activada por estímulos capaces de causar daño tisular (o en la piel).
Así, este concepto de nocicepción (del latín nocere, dañar), acuñado por Sherrington, quiere señalar que el dolor es una sensación específica con su propia maquinaria sensorial.

A partir de la operación de Artrodesis Lumbar (que me inmovilizó más de la mitad de la espalda) descubrí que mi vida giraría en torno a la columna vertebral. Tomé conciencia de cada una de las vértebras y la cantidad de músculos y ligamentos que componen la mitología de nuestro organismo, y que como los dioses griegos, nuestra única forma de relación es a través del sacrificio.

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Dolor, ¿dónde estás?

El dolor es una experiencia compleja que involucra no solo la transducción de estímulos ambientales nocivos, sino también el procesamiento cognitivo y emocional por parte del cerebro.

Siempre lo mismo. De pronto brilla una chispa de esperanza, luego se encrespa furioso un mar de desesperación, y siempre dolor, siempre dolor, siempre congoja y siempre lo mismo.

La muerte de Iván Ilich. Lev Tolstói (1886)

Los sentidos: vista, oído, olfato, gusto, tacto

Todos los sistemas sensoriales deben convertir estímulos ambientales en señales electroquímicas. En el caso de la vista o del olfato, las neuronas sensoriales primarias solo necesitan detectar un tipo de estímulo (luz u odorantes químicos, respectivamente). En este sentido, la nocicepción es única porque las neuronas individuales sensoriales primarias de la ‘vía del dolor’ tienen la habilidad singular de detectar un amplio rango de modalidades de estímulos, incluyendo los de naturaleza física y química.

Al contrario que la visión, olfato o gusto, las terminaciones nerviosas sensoriales que detectan estímulos dolorosos no están localizadas en una estructura anatómica particular, sino que están dispersas por todo el cuerpo, inervando piel, músculos, articulaciones y órganos internos.

Ruta del dolor

El dolor suele empezar en la periferia: en la piel, un órgano interno o cualquier otro sitio fuera del sistema nervioso central, es decir, fuera del cerebro y la médula espinal.

El contacto con una estufa caliente, un tropezón con un dedo del pie provocan la activación de los nociceptores, neuronas que responden a estímulos lesivos para los tejidos. Estas neuronas (gracias a ciertas moléculas detectoras que encuentran ese agente nocivo en la piel o en un órgano) disparan un impulso eléctrico que recorre la neurona y a través de la sinapsis se transmite la señal hasta la médula espinal, donde otras neuronas serán activadas para llevar la señal al cerebro.

Aunque conocidas como neuronas sensibles al dolor, los nociceptores se limitan a indicar la presencia de estímulos potencialmente dañinos, pero es el cerebro el que interpreta la señal dolorosa y genera el dolor.

Pero no todo es tan físico e ilustrable, también padezco penalidades abstractas, dolores del alma, como el pánico y la ansiedad, que añaden angustia y terror a mi vida y que, naturalmente, alterno desde hace años con la depresión.

Pedro Almodóvar, Dolor y gloria
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Fármacos

En la búsqueda de nuevos analgésicos, se han dirigido muchos esfuerzos hacia el sitio donde se originan las señales dolorosas: la periferia.

Algunas de las moléculas especializadas que usan los nociceptores para detectar estímulos nocivos raramente existen en otras partes del cuerpo. El bloqueo de estas moléculas es de suponer que apagaría la señalización de dolor sin alterar otros procesos fisiológicos; por tanto, sin causar efectos secundarios.

Aspirina e ibuprofeno

Los remedios actuales más populares –la aspirina y otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos como el ibuprofeno– operan sobre todo en la periferia. Estos fármacos inhiben la actividad de ciertas moléculas que usan las células nerviosas para generar las señales de dolor. Pero, a la vez, inhiben la síntesis de estas moléculas en cualquier otro lugar del cuerpo, causando a menudo efectos secundarios como dolor de estómago, diarrea y úlceras. De todas formas, no alivian los dolores más agudos.

Era imposible engañarse: algo terrible le estaba ocurriendo, algo nuevo y más importante que lo más importante que hasta entonces había conocido en su vida.

La muerte de Iván Ilich. Lev Tolstói (1886)

Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2021.
David Julius y Ardem Patapoutian

El receptor de la capsaicina (ingrediente picante de los chiles)

David Julius y su equipo, ya en 1997 trabajaban en el descubrimiento de ciertas moléculas que residen de forma casi exclusiva en los nociceptores, lo que abría una gran oportunidad para el desarrollo de analgésicos más específicos. Una de ellas es la molécula receptora de la capsaicina.

Julius comprobó que este receptor responde no solo a la capsaicina sino también al calor doloroso. El receptor estimulado de esta forma genera una señal que se traduce en sensación de quemazón inducida por el calor o una comida picante.

Las sustancias que inhiben los receptores de la capsaicina deberían amortiguar el dolor inflamatorio.

Hoy en día varias compañías farmacéuticas estudian el desarrollo de antagonistas de los receptores de la capsaicina.

Es cierto lo que decía el médico, que los dolores de Iván Ilich debían de ser atroces; pero más atroces que los físicos eran los dolores morales, que eran su mayor tormento.

La muerte de Iván Ilich. Lev Tolstói (1886)

Otras posibilidades

Las posibilidades de manipular la molécula receptora no terminan aquí. Por paradójico que resulte, en algunos casos la estimulación intencionada de los receptores de la capsaicina alivia el dolor. Existe una variedad de cremas de uso tópico que contienen capsaicina para aliviar el picor, escozor y pinchazos que acompañan el proceso postoperatorio de curación de heridas o los desarreglos nerviosos derivados de una infección por el VIH, ataques de herpes o diabetes.

Wasabi y dolor inflamatorio

Posteriormente, Julius identificó también el receptor del compuesto picante wasabi, de la familia de la mostaza, recurriendo de nuevo a la naturaleza: “Durante años se ha usado extracto de mostaza para pruebas de dolor: se frota sobre la piel del paciente para irritarla y comprobar su respuesta al dolor; esto también provoca inflamación, aumentando la sensibilidad a la temperatura y al tacto. Es un modelo para investigar el dolor inflamatorio, como el de una articulación con artritis. Investigando cómo funcionaba el proceso identificamos un receptor en las células nerviosas, y ese es el mecanismo por el que el wasabi y otras plantas de mostaza provocan una sensación punzante”.

Se ha comprobado que el mismo receptor de wasabi está implicado en el picor que hace llorar al cortar una cebolla, y se activa también por el veneno de algunos animales, como el escorpión. Pero “lo más relevante” de este mecanismo, explica Julius, es que “es muy importante para entender el dolor de una lesión inflamatoria” y puede servir “para comprender cómo las lesiones provocan un dolor no solo agudo, sino persistente, que desemboca en síndromes de dolor crónico”.

Colofón

Nuestro pequeño viaje llega a su fin pero no antes de expresar nuestra más profunda gratitud a tan grandes investigadores, cuya dedicación y tesón nos permiten aliviar nuestros dolores físicos así como el dolor más hondo. Nuestros protagonistas Salvador Mallo e Iván Illich, que nos han acompañado en nuestra expedición, son testigos de ello.

Las noches que coinciden varios dolores…esas noches creo en Dios y le rezo. Los días que solo padezco un tipo de dolor soy ateo.

Pedro Almodóvar, Dolor y gloria
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El reconocimiento de los sabios alemanes fue clave para los importantes galardones que Cajal tuvo los siguientes años, el premio Moscú (1900), la medalla de oro Helmholtz de la Academia de Ciencias de Berlín (1905) y el premio Nobel de Medicina (1906). Pero algo fue aún más importante, Cajal había abierto las puertas a la Neurociencia moderna.

Si te has quedado con ganas de más, puedes consultar otros blogs sobre el premio Nobel de Física 2021 y el premio Nobel de Química 2021 en el blog de norak.

Bibliografía

Almodóvar, P. (2019). Dolor y gloria. Reservoir Books.

Baliki, M., & Apkarian, A. (2015). Nociception, Pain, Negative Moods, and Behavior Selection. Neuron, 87(3), 474–491. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2015.06.005

Bole, K. (2021, 4 octubre). David Julius Wins Nobel Prize for Work on Pain Sensation. UCSF. Recuperado 5 de octubre de 2021, de https://www.ucsf.edu/news/2021/09/421481/david-julius-wins-nobel-prize-work-pain-sensation

Julius, D., & Basbaum, A. I. (2001). Molecular mechanisms of nociception. Nature, 413(6852), 203–210. https://doi.org/10.1038/35093019

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Peña, J. R. A., Segovia, J. A., Alonso, J. R., & de Carlos Segovia, J. A. (2018). Cajal : un grito por la ciencia. Macmillan Publishers.

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Valderas, J. M. (2017, septiembre). Charles Scott Sherrington, sinapsis y reflejos. Investigación y Ciencia. Recuperado 5 de octubre de 2021, de https://www.investigacionyciencia.es/revistas/mente-y-cerebro/los-lmites-del-ego-721/charles-scott-sherrington-sinapsis-y-reflejos-15793

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